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    黑龍江省食品醫藥設計院有限公司

      黑龍江省食品醫藥設計院有限責任公司成立于一九九一年,從事醫藥、保健食品、石油化工行業工程設計,是黑龍江省醫藥行業協會理事單位、黑龍江省勘察設計協會會員單位。

      黑龍江省食品醫藥設計院主要承擔化學原料藥、生物制藥、中西藥制劑、藥用包裝材料、食品及保健品等工程設計以及上述工程的可行性研究、工程建設監理及相應的建設工程總承包業務以及項目管理和相關的技術與管理服務等業務,并且可以為制藥企業進行總體規劃并提供全過程技術服務。

      黑龍江省食品醫藥設計院組織機構健全,是國內早期通過ISO9001質量管理體系認證

    新聞中心

    《塑料容器液體制劑制瓶(袋)灌裝封口一體機》標準征求意見

    添加時間:2017-03-15 點擊量:1336

    起草單位:湖南千山制藥機械股份有限公司。
    本標準聯系人:郝曉芳18684996873


     塑料容器液體制劑制瓶(袋)灌裝封口一體機
    1. 范圍
    本標準規定了塑料容器液體制劑制瓶(袋)灌裝封口一體機的標記、要求、試驗方法、檢驗規則、標志、使用說明書、包裝、運輸和貯存。
    本標準適用于大容量注射劑的內封式塑料輸液袋、小容量液體制劑的塑料安瓿、塑料瓶滴眼劑、塑料瓶口服液的制瓶(袋)灌裝封口一體機(以下簡稱一體機)。
    1. 規范性引用文件
    下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其******版本(包括所有的修改單)適用于本文件。
    GB/T 191  包裝儲運圖示標志
    GB 5226.1-2008  機械電氣安全 機械電氣設備 第1部分:通用技術條件
    GB/T 6388  運輸包裝收發貨標志
    GB/T 9969  工業產品使用說明書  總則
    GB/T 10111  隨機數的產生及其在產品質量抽樣檢驗中的應用程序
    GB/T 13306  標牌
    GB/T 13384  機電產品包裝通用技術條件
    GB/T 16292-2010  醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法
    GB/T 16769  金屬切削機床  噪聲聲壓級測量方法
    YBB 00012002  低密度聚乙烯輸液瓶(試行)
    YBB 00022002  聚丙烯輸液瓶(試行)
    YBB 00062002  低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶(試行)
    YBB 00072002  聚丙烯藥用滴眼劑瓶(試行)
    YY/T 0114-2008  醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料
    YY/T 0216-1995  制藥機械產品型號編制方法
    YY/T 0242-2007  醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料
    中華人民共和國衛生部  衛生部令第79號 藥品生產質量管理規范(2010年修訂)
    國家藥典委員會  中華人民共和國藥典(2015年版)
    1. 標記
      1. 型號編制
    按YY/T 0216-1995的規定編制。
     
     
       S    Y  × 
                                  
                           
                            規格參數:模具頭數
                            特征代號:一體機
                            型式代號:塑料瓶(袋)
                            功能代號:大容量注射劑機械(S),小容量注射劑機械(A),滴眼劑機械(D),口服液劑機械(Y)
    3.2 標記示例
    ASY8型:表示模具頭數為8的塑料安瓿小容量注射劑制瓶灌裝封口一體機。
    DSY8×2型:表示模具頭數為8×2的塑料瓶滴眼劑制瓶灌裝封口一體機。
    SSY8×2型:表示模具頭數為8×2的內封式塑料輸液袋制袋灌裝封口一體機。
    YSY8型:表示模具頭數為8的塑料口服液瓶制瓶灌裝封口一體機。
    1. 要求
      1. 材料
        1. 成型模具應選用導熱、耐磨、耐腐蝕的材料。
        2. 一體機與塑料粒子、瓶(袋)、藥液及有要求的工藝介質接觸的材料均應無毒、耐腐蝕、不脫落,不與藥品或有要求的工藝介質發生化學反應、吸附,或向藥品中釋放物質。密封圈、軟管、灌裝膜片等高分子材料應通過USP class Ⅵ認證。
        3. 一體機中需要消毒、滅菌的零部件材料應能適應高溫蒸汽或化學氣體的消毒滅菌。
        4. 過濾器材料應不脫落纖維、不含石棉、不與物料發生反應、釋放物質或吸附作用對產品質量造成不良影響。
      2. 外觀
        1. 一體機的外表面應簡潔、平整、易清潔。允許涂鍍的表面其涂覆層應密實,不得脫落。
        2. 儀表和電氣操作件應有清晰標識。外接管道應排列整齊,主要管道應標明內容物名稱和流向。
      3. 性能
        1. 一體機的外露傳動部件應有安全防護裝置。加熱工位應有絕熱保護裝置。
        2. 大(小)容量注射劑和滴眼劑一體機的制瓶(袋)和灌封裝置應自帶A級空氣風淋裝置。
        3. 非最終滅菌產品的一體機 A級潔凈區應有在線監測塵埃粒子數的功能,監測數據應能顯示。監測點數量及其布置應符合GB/T16292-2010的規定。
        4. 藥液灌裝前、有要求的工藝介質進入使用點前應經過濾精度不大于0.22μm的除菌過濾器或呼吸過濾器過濾。過濾器應能進行完整性檢測。
        5. 一體機內不同潔凈區之間應有隔離裝置。輸送裝置應不得穿越不同級別潔凈區。
        6. 一體機管路系統應無死角、盲管,無滲漏。液體能排盡。
        7. 大(小)容量注射劑和滴眼劑的一體機藥液灌裝系統應能在完全裝配后滅菌,與藥液、有要求的工藝介質直接接觸的設備表面、各接管、閥門、應能在位清洗、在位滅菌;口服液劑的一體機藥液灌裝系統應在位清洗、干燥。
        8. 清洗、滅菌質量應符合:
    1. 清洗質量:
         ——表面干燥和無嗅限度;
        ——殘留物濃度限度≤1.5ug/cm2(10 mg/L);
        ——微生物限度≤100CFU/ml。
    1. 滅菌質量:
    ——內毒素小于0.25 EU/ ml;
    ——微生物存活概率小于等于10-6。
    1. 在位清洗、滅菌(或干燥)完成后至生產前,灌裝系統的管道壓力應維持正壓。
    2. 一體機用于控制和監測在位滅菌的溫度探頭應分開設置。
    3. 計算機系統應包括不少于三級以上的用戶管理系統、電子簽名、電子記錄。
    4. 進入擠出模具前塑料粒子的塑化溫度應能在110℃~250℃范圍內設定,實際溫度與設定溫度的誤差應為±2℃。
    5. 吹氣壓力應能在0.05MPa~0.25MPa范圍內設定,顯示壓力和設定壓力的誤差應為±0.01 MPa。
    6. 一體機擠出螺桿表面粗糙度值應Ra≤0.8μm。管坯模具和成型模具內表面粗糙度值應Ra≤0.4μm。
    7. 蓋熔封裝置的加熱溫度和加熱時間應可設定和控制,溫度誤差為±5℃。
    8. 送蓋裝置應能導向整理、剔除異位和重疊蓋。
    9. 廢料切除工位的廢料應能集中收集。
    10. 一體機運轉應平穩,無卡阻,無異常聲響。
    11. 一體機負載噪聲應不大于75dB(A)。
    12. 一體機的實際生產能力應不小于標示的生產能力。
    13. 安全保護功能
      1. 一體機發生下列情況之一時,應停機報警:
    1. 廢料切除工位、蓋熔封工位定位不準時;
    2. 未按正常操作強行打開防護門時;
    3. 成型膜腔中的吸塑真空度值低于0.075 MPa時。
      1. 一體機應有緊急停機功能。
      2. 一體機吹氣壓力低于設定值應停機或不能啟動。
      3. 塑化溫度低于設定值應停機或不能啟動,高于設定值應報警。
      4. 模腔冷卻水溫度高于設定值應報警。
      5. 塑料粒子料斗中物料低于設定位應報警,無料應報警停機。
      6. 送蓋裝置中物料低于設定位應報警。
      7. 一體機應能顯示4.4.1~4.4.7所列故障原因和所在工位。
    4. 制瓶(袋)灌裝封口質量
      1. 制瓶(袋)、封口質量
        1. 外表面應光滑、無劃痕。
        2. 壁厚差異應不大于0.2mm。
        3. 合模線和封口處應不滲漏。
        4. 內封式塑料輸液袋的管口與組合蓋焊接時,熱合線應均勻一致,管口與蓋的中心偏離應不大于0.5mm。
        5. 低密度聚乙烯內封式塑料輸液袋應符合YBB 00012002的規定,聚丙烯內封式塑料輸液袋應符合YBB 00022002的規定 ;低密度聚乙烯小容量液體制劑瓶應符合YBB 00062002的規定,聚丙烯小容量液體制劑瓶應符合YBB 00072002的規定。
      2. 灌裝質量
        1. 塑料安瓿藥液裝量誤差應符合《中華人民共和國藥典》(2015年版 四部)通則0102《注射劑》的規定。
        2. 塑料滴眼劑瓶藥液裝量誤差應符合中華人民共和國藥典》(2015年版四部)通則0105《眼用制劑》中“滴眼劑”的規定。
        3. 塑料口服液瓶藥液裝量誤差應符合《中華人民共和國藥典》(2015年版四部)通則0123《口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑》的規定。
        4. 內封式塑料輸液袋藥液裝量誤差應符合《中華人民共和國藥典》(2015年版四部)通則0942《******裝量檢查法》的規定。
      3. 合格率
    整機合格率98%。
    1. 電氣安全
      1. 電氣系統的保護聯結電路的連續性,應符合GB5226.1-2008中8.2.3的規定。
      2. 電氣系統的絕緣電阻應符合GB5226.1-2008中18.3的規定。
      3. 電氣系統的耐壓試驗應符合GB5226.1-2008中18.4的規定。
      4. 電氣系統的按鈕應符合GB5226.1-2008中10.2的規定。
      5. 電氣系統的指示燈和顯示器應符合GB5226.1-2008中10.3的規定。
      6. 電氣系統的配線應符合GB5226.1-2008中13.1.1、13.2.1、13.2.2、13.3、13.4.1的規定。
      7. 電氣系統的標記、警告標志和參照代號應符合GB5226.1-2008中第16章的規定。
    1. 試驗方法
      1. 材料試驗
        查驗材料質量證明書,當不能證明材質時按相應材料的標準進行檢驗。
    1. 外觀試驗
    目測查驗。                            
    1. 性能試驗
      1. 安全裝置試驗
    目測確認安全防護裝置和絕熱保護裝置。
    1. A級空氣風淋裝置試驗
    查驗確認一體機自帶的A級空氣風淋裝置。按GB/T 16292-2010的規定檢測風淋裝置中的懸浮粒子。用風速儀測量風淋裝置中的風速是否達到0.45×(1±0.2)米/秒。使用校驗過的精密微壓力計,在A級空氣風淋區和周圍環境之間測量壓差。對風淋裝置的過濾器進行完整性檢測。
    1. 在線監測試驗
    查驗非最終滅菌產品一體機的塵埃粒子在線監測裝置,目測監測數據顯示。
    1. 藥液、氣體過濾器試驗
    查驗確認無菌空氣過濾器的結構(包括完整性檢測的測試接口)、材質、過濾精度等質量證明書。
    1. 不同潔凈區隔離裝置試驗
    查驗確認一體機內不同潔凈區之間有無隔離裝置,輸送裝置是否穿越不同級別潔凈區。
    1. 管路結構及滲漏試驗
    查驗確認管路結構。通入飲用水,查驗水的流向和排水情況。
    氣路管道通入不小于0.6MPa壓縮氣體后關閉閥門,耳聽有無漏氣聲,確認氣路有無漏氣。負載試驗后,用干燥的棉布檫拭液體管道的連接處,確認有無漏液。
    1. 在位清洗和在位滅菌(或干燥)功能試驗
    查驗大(小)容量注射劑和滴眼劑的一體機灌液系統能否在完全裝配后滅菌;與藥液、有要求的工藝介質直接接觸的設備表面、各接管、閥門能否在位清洗、在位滅菌;口服液一體機灌裝系統能否在位清洗、干燥。
    1. 清洗、滅菌質量試驗
      1. 試驗條件
    1. 試驗環境:《藥品生產質量管理規范》規定的潔凈級別。
    2. 注射用水:符合藥典(2015年版)規定,進入清洗前經0.22μm過濾器過濾;壓力不小于0.25MPa;溫度70℃~80℃。
    3. 純蒸汽:壓力不小于0.25MPa  溫度不低于122℃  經0.22μm過濾器過濾;
    4. 清洗用密封罩: 材質符合4.1.2要求。
    5. 測溫傳感器。A級精度,校檢周期內使用。
    6. 取樣器具:500ml普通取樣瓶、醫用棉簽、500mL無菌取樣瓶。
    7. 灌裝12%的核黃素水溶液后立即進行清洗滅菌。
      1. 操作程序
        1. 清洗程序                      
    8. 用密封罩罩住灌裝頭,緊固密封。將注射用水接管與藥液進口管連接。密封罩的排水(汽)管道與室外下水道接通;
    9. 打開注射用水閥門;
    10. 開啟機器,在控制屏上啟動清洗程序;
    11. 清洗程序完成以后,用500ml普通取樣瓶在設備最下游的排放口取最后一次淋洗水2瓶;按表2規定的設備區域用醫用棉簽各擦拭25cm2取樣:樣品送化驗室檢測。
    1. 醫用棉簽擦拭取樣位置
    序號 部件名稱 檢測方法
    1 藥液過濾器底座 醫用棉簽擦拭
    2 藥液過濾器前隔膜閥 醫用棉簽擦拭
    3 緩沖罐閥門 醫用棉簽擦拭
    4 灌裝機構藥液入口 醫用棉簽擦拭
    5 灌裝機構(孔板) 醫用棉簽擦拭
    6 藥液管線密封墊圈 醫用棉簽擦拭
    1. 滅菌程序
    1. 關閉注射用水閥門,拆移注射用水接管,將純蒸汽接管與藥液進口管連接;
    2. 確認一體機各風險風險點的溫度傳感器位置;
    3. 開啟機器,在控制屏上啟動滅菌程序;
    4. 打開蒸汽閥,向灌裝系統連續通純蒸汽,當所有溫度傳感器顯示溫度達到122℃后,滅菌計時30min,關閉蒸汽閥;
    5. 最后接通注射用水管道,沖洗2min,供取樣檢測;
    6. 滅菌程序完成以后用500ml無菌取樣瓶在設備最下游的排放口取最后淋洗水2瓶。樣品送化驗室檢測。
      1. 在位清洗、滅菌效果確認
        1. 檢測方法
    殘留物限度按中國藥典(2015版)規定的 0401 《紫外-可見分光光度法》檢查;微生物限度按中國藥典(2015版)規定的《微生物限度檢查法》檢查;細菌內毒素按中國藥典(2015版)規定的 1143 《細菌內毒素檢查法》檢查;無菌保證值按中國藥典(2015版)規定的 1101《無菌檢查法》檢查。
    1. 判斷規則
        重復上述試驗三次,三次試驗的結果均合格。
    1. 在位清洗、滅菌(干燥)后的灌裝管道壓力試驗
    模擬在位清洗、滅菌(干燥)試驗,試驗過程中和結束后,目測灌裝系統壓力表數值變化,查驗管道系統壓力。
    1. 在位滅菌溫度探頭試驗 
    在位清洗、滅菌(干燥)試驗時目測查驗。
    1. 計算機系統控制試驗 
    用戶管理系統驗證:按創建的用戶級別管理組,采用不同權限級別的用戶名訪問系統,驗證進入系統后的任何操作與該用戶權限是否保持一致。
    電子簽名驗證:用戶進入系統后,對每項參數做出更改時,需輸入用戶名與密碼,系統自動驗證該用戶是否在系統中注冊及擁有的權限。
    電子記錄驗證:操作完成后,打開電子記錄,驗證操作者登錄的時間、輸入的工藝參數及生產過程的重要記錄是否與實際一致。
    1. 塑化溫度設定控制試驗
    將測溫儀的熱電阻置于一體機最后塑化加熱段的測溫點的同一部位,當溫度達到設定溫度后,10min記錄一次測溫儀讀數,連續記錄三次,查驗測溫儀顯示的溫度波動值是否在設定的塑化溫度誤差范圍內。
    合格后,調整設定溫度,重復上面的試驗,證明塑化溫度的可調可控。
    1. 吹氣壓力設定控制試驗
    在規定范圍內設定無菌空氣壓力,用1.6級精度的壓力表檢測設定的壓力, 10min記錄一次壓力表讀數,連續記錄三次,查驗壓力表顯示的壓力波動值。合格后,調整設定壓力,重復上面的試驗,證明吹氣壓力的可調可控。
    1. 表面粗糙度試驗
        用粗糙度測量儀檢測。
    1. 熔封裝置加熱溫度和時間控制試驗
        在控制菜單中設定加熱溫度和加熱時間值,用紅外線測溫儀測量加熱板的溫度變化,用秒表記錄加熱時間。
    1. 送蓋裝置導向、剔除試驗
    負載試驗時,目測查驗。
    1. 廢料收集試驗
    負載運行時查驗。
    1. 運行試驗
        啟動一體機空載運行2 h,目測運行狀態,耳聽雜音。
    1. 噪聲試驗
    負載試驗現場,按GB/T 16769的規定測試噪聲。
    1. 生產能力試驗
    按標示的生產能力,用飲用水作為灌裝藥液負載運行,連續統計10min的產量,按式(1)計算實際生產能力,與標示的生產能力比較。
          q =  ×60 …………………………………………………………… (1)
    式中:q——實際生產能力:ml/瓶(袋)/h
          n——試驗時間內的產量:瓶(袋)
          t——試驗時間:min
    1. 安全保護功能試驗
      1. 停機報警試驗
    逐項模擬4.4.1所列情況,查驗停機報警功能
    1. 緊急停機功能試驗
    按急停按鈕,觀察是否停機。
    1. 吹氣壓力連鎖控制試驗
     設定氣源壓力低于設定值,按啟動按鈕,觀察一體機能否啟動。
    一體機運行時,將氣源壓力值調至低于設定值,觀察是否停機。
    1. 塑化溫度連鎖控制試驗
    設定塑化溫度低于設定值,按啟動按鈕,觀察一體機能否啟動;
    一體機運行時,模擬塑化溫度低于設定值是否停機,高于設定值是否報警。
    1. 模腔冷卻水溫度連鎖控制試驗
    模擬模腔冷卻水溫度高于設定值,觀察是否報警。
    1. 塑料粒子輸送量控制試驗
    負載運行時,使料斗內的塑料粒子低于設定位,查驗是否報警,無料時是否停機并報警。
    1. 送蓋量控制試驗
        負載運行時,使送蓋裝置內的物料量低于設定位,查驗報警功能。
    1. 故障顯示功能試驗
    進行5.4.1~5.4.7試驗時,逐項查驗故障原因和位置顯示功能。
    1. 制瓶(袋)、灌裝、封口質量試驗
    5.5.1 試驗條件  
    1. 試驗環境應符合《藥品生產質量管理規范》規定的C級背景下的A級。制造廠采用自然環境。
    2. 氣源壓力:0.8MPa~1MPa;除油去水。制造廠使用自產壓縮空氣。
    3. 冷卻介質:飲用水,溫度不大于12℃,壓力0.2MPa。
    4. 熱源:電容量75 kW  380 V  50 Hz。
    5. 試驗物料
      1. PE(聚乙烯):符合YY/T 0114-2008規定。
      2. PP(聚丙稀):符合YY/T 0242-2007規定。
      3. 容器規格:大容量注射劑:250ml,小容量液體制劑:10ml。
      4. 灌裝液體: 注射用水。制造廠可用飲用水。
    6. 試驗參數
      1. 塑化溫度:PE 170℃;PP  190℃。
      2. 無菌空氣壓力:0.16 MPa。
      3. 模腔真空壓力:控制在0.075MPa~0.085MPa范圍內。
      4. 運行速度:標示生產能力。
    7. 試驗程序
        接通電源,輸入試驗物料,啟動一體機運行,先制瓶(袋)、不灌液運行20 min,其中隨機抽取100件進行制瓶(袋)質量試驗。然后制瓶(袋),灌液、封口運行10 min,隨機抽取100件進行灌裝質量試驗。
    1. 制瓶(袋)、封口質量試驗
      1. 目測未灌液樣品外觀質量。
      2. 在外觀檢查合格的樣品中任取不少于5件(小容量樣品取完整的一板),分別按子母線方向剪成四等份,并用千分尺分別測量每一等份離底部10mm、20mm的兩個點壁厚,計算測點******與最小壁厚誤差。
      3. 隨機取灌液后的樣品,放入-0.098 MPa的真空箱里,按正立、倒立、左右側置各保壓5 min,然后檢查藥液泄漏情況。
      4. 目測內封式塑料輸液袋管口與蓋的焊接質量,用精度0.02mm的深度尺測量管口與蓋的中心距偏差。
      5. 小容量瓶(如塑料安瓿、滴眼劑瓶、口服液瓶)的其它性能對應YBB 00062002或YBB 00072002的相關規定檢驗。
      6. 大容量注射劑瓶的其它性能對應YBB 00012002或YBB 00022002的相關規定檢驗。
    2. 灌裝質量試驗 
    5.5.6.1 小容量注射劑(塑料安瓿)的裝量按《中華人民共和國藥典》(2015年版 四部)通則0102《注射劑》的規定檢驗。
    5.5.6.2 滴眼劑的裝量按《中華人民共和國藥典》(2015年版 四部)通則0105《眼用制劑》中“滴眼劑”的規定檢驗。
    5.5.6.3 小容量口服液的裝量按《中華人民共和國藥典》(2015年版 四部)通則0123《口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑》中“口服溶液劑”的規定檢驗。
    5.5.6.4 50ml以上大容量注射劑的裝量按《中華人民共和國藥典》(2015年版 四部)通則0942《******裝量檢查法》中的“容量法”檢驗。
    1. 合格率試驗
    按式(1)計算合格率:
                                   A= %................................ (1)
    式中:
    A——合格率,%
    N——不合格品數,(制瓶(袋)、裝量、封口的不合格品總數)
    1. 電氣安全試驗
      1. 電氣系統的保護聯結電路的連續性、絕緣電阻和耐壓試驗,應分別按GB 5226.1 -2008中18.2和GB/T 24342-2009中6.2,以及GB 5226.1 -2008中18.3和18.4的規定進行。
      2. 電氣系統的按鈕、指示燈和顯示器、配線、標記、警告標志和參照代號,分別按GB 5226.1-2008中10.2、10.3、13.1.1、13.2.1、13.2.2、13.3、13.4.1和第16章的規定進行。

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