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    《塑料容器液體制劑制瓶(袋)灌裝封口一體機》標準征求意見

    添加時間:2017-03-15 點擊量:1339

    起草單位:湖南千山制藥機械股份有限公司。
    本標準聯系人:郝曉芳18684996873


     塑料容器液體制劑制瓶(袋)灌裝封口一體機
    1. 范圍
    本標準規定了塑料容器液體制劑制瓶(袋)灌裝封口一體機的標記、要求、試驗方法、檢驗規則、標志、使用說明書、包裝、運輸和貯存。
    本標準適用于大容量注射劑的內封式塑料輸液袋、小容量液體制劑的塑料安瓿、塑料瓶滴眼劑、塑料瓶口服液的制瓶(袋)灌裝封口一體機(以下簡稱一體機)。
    1. 規范性引用文件
    下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其******版本(包括所有的修改單)適用于本文件。
    GB/T 191  包裝儲運圖示標志
    GB 5226.1-2008  機械電氣安全 機械電氣設備 第1部分:通用技術條件
    GB/T 6388  運輸包裝收發貨標志
    GB/T 9969  工業產品使用說明書  總則
    GB/T 10111  隨機數的產生及其在產品質量抽樣檢驗中的應用程序
    GB/T 13306  標牌
    GB/T 13384  機電產品包裝通用技術條件
    GB/T 16292-2010  醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法
    GB/T 16769  金屬切削機床  噪聲聲壓級測量方法
    YBB 00012002  低密度聚乙烯輸液瓶(試行)
    YBB 00022002  聚丙烯輸液瓶(試行)
    YBB 00062002  低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶(試行)
    YBB 00072002  聚丙烯藥用滴眼劑瓶(試行)
    YY/T 0114-2008  醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料
    YY/T 0216-1995  制藥機械產品型號編制方法
    YY/T 0242-2007  醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料
    中華人民共和國衛生部  衛生部令第79號 藥品生產質量管理規范(2010年修訂)
    國家藥典委員會  中華人民共和國藥典(2015年版)
    1. 標記
      1. 型號編制
    按YY/T 0216-1995的規定編制。
     
     
       S    Y  × 
                                  
                           
                            規格參數:模具頭數
                            特征代號:一體機
                            型式代號:塑料瓶(袋)
                            功能代號:大容量注射劑機械(S),小容量注射劑機械(A),滴眼劑機械(D),口服液劑機械(Y)
    3.2 標記示例
    ASY8型:表示模具頭數為8的塑料安瓿小容量注射劑制瓶灌裝封口一體機。
    DSY8×2型:表示模具頭數為8×2的塑料瓶滴眼劑制瓶灌裝封口一體機。
    SSY8×2型:表示模具頭數為8×2的內封式塑料輸液袋制袋灌裝封口一體機。
    YSY8型:表示模具頭數為8的塑料口服液瓶制瓶灌裝封口一體機。
    1. 要求
      1. 材料
        1. 成型模具應選用導熱、耐磨、耐腐蝕的材料。
        2. 一體機與塑料粒子、瓶(袋)、藥液及有要求的工藝介質接觸的材料均應無毒、耐腐蝕、不脫落,不與藥品或有要求的工藝介質發生化學反應、吸附,或向藥品中釋放物質。密封圈、軟管、灌裝膜片等高分子材料應通過USP class Ⅵ認證。
        3. 一體機中需要消毒、滅菌的零部件材料應能適應高溫蒸汽或化學氣體的消毒滅菌。
        4. 過濾器材料應不脫落纖維、不含石棉、不與物料發生反應、釋放物質或吸附作用對產品質量造成不良影響。
      2. 外觀
        1. 一體機的外表面應簡潔、平整、易清潔。允許涂鍍的表面其涂覆層應密實,不得脫落。
        2. 儀表和電氣操作件應有清晰標識。外接管道應排列整齊,主要管道應標明內容物名稱和流向。
      3. 性能
        1. 一體機的外露傳動部件應有安全防護裝置。加熱工位應有絕熱保護裝置。
        2. 大(小)容量注射劑和滴眼劑一體機的制瓶(袋)和灌封裝置應自帶A級空氣風淋裝置。
        3. 非最終滅菌產品的一體機 A級潔凈區應有在線監測塵埃粒子數的功能,監測數據應能顯示。監測點數量及其布置應符合GB/T16292-2010的規定。
        4. 藥液灌裝前、有要求的工藝介質進入使用點前應經過濾精度不大于0.22μm的除菌過濾器或呼吸過濾器過濾。過濾器應能進行完整性檢測。
        5. 一體機內不同潔凈區之間應有隔離裝置。輸送裝置應不得穿越不同級別潔凈區。
        6. 一體機管路系統應無死角、盲管,無滲漏。液體能排盡。
        7. 大(小)容量注射劑和滴眼劑的一體機藥液灌裝系統應能在完全裝配后滅菌,與藥液、有要求的工藝介質直接接觸的設備表面、各接管、閥門、應能在位清洗、在位滅菌;口服液劑的一體機藥液灌裝系統應在位清洗、干燥。
        8. 清洗、滅菌質量應符合:
    1. 清洗質量:
         ——表面干燥和無嗅限度;
        ——殘留物濃度限度≤1.5ug/cm2(10 mg/L);
        ——微生物限度≤100CFU/ml。
    1. 滅菌質量:
    ——內毒素小于0.25 EU/ ml;
    ——微生物存活概率小于等于10-6。
    1. 在位清洗、滅菌(或干燥)完成后至生產前,灌裝系統的管道壓力應維持正壓。
    2. 一體機用于控制和監測在位滅菌的溫度探頭應分開設置。
    3. 計算機系統應包括不少于三級以上的用戶管理系統、電子簽名、電子記錄。
    4. 進入擠出模具前塑料粒子的塑化溫度應能在110℃~250℃范圍內設定,實際溫度與設定溫度的誤差應為±2℃。
    5. 吹氣壓力應能在0.05MPa~0.25MPa范圍內設定,顯示壓力和設定壓力的誤差應為±0.01 MPa。
    6. 一體機擠出螺桿表面粗糙度值應Ra≤0.8μm。管坯模具和成型模具內表面粗糙度值應Ra≤0.4μm。
    7. 蓋熔封裝置的加熱溫度和加熱時間應可設定和控制,溫度誤差為±5℃。
    8. 送蓋裝置應能導向整理、剔除異位和重疊蓋。
    9. 廢料切除工位的廢料應能集中收集。
    10. 一體機運轉應平穩,無卡阻,無異常聲響。
    11. 一體機負載噪聲應不大于75dB(A)。
    12. 一體機的實際生產能力應不小于標示的生產能力。
    13. 安全保護功能
      1. 一體機發生下列情況之一時,應停機報警:
    1. 廢料切除工位、蓋熔封工位定位不準時;
    2. 未按正常操作強行打開防護門時;
    3. 成型膜腔中的吸塑真空度值低于0.075 MPa時。
      1. 一體機應有緊急停機功能。
      2. 一體機吹氣壓力低于設定值應停機或不能啟動。
      3. 塑化溫度低于設定值應停機或不能啟動,高于設定值應報警。
      4. 模腔冷卻水溫度高于設定值應報警。
      5. 塑料粒子料斗中物料低于設定位應報警,無料應報警停機。
      6. 送蓋裝置中物料低于設定位應報警。
      7. 一體機應能顯示4.4.1~4.4.7所列故障原因和所在工位。
    4. 制瓶(袋)灌裝封口質量
      1. 制瓶(袋)、封口質量
        1. 外表面應光滑、無劃痕。
        2. 壁厚差異應不大于0.2mm。
        3. 合模線和封口處應不滲漏。
        4. 內封式塑料輸液袋的管口與組合蓋焊接時,熱合線應均勻一致,管口與蓋的中心偏離應不大于0.5mm。
        5. 低密度聚乙烯內封式塑料輸液袋應符合YBB 00012002的規定,聚丙烯內封式塑料輸液袋應符合YBB 00022002的規定 ;低密度聚乙烯小容量液體制劑瓶應符合YBB 00062002的規定,聚丙烯小容量液體制劑瓶應符合YBB 00072002的規定。
      2. 灌裝質量
        1. 塑料安瓿藥液裝量誤差應符合《中華人民共和國藥典》(2015年版 四部)通則0102《注射劑》的規定。
        2. 塑料滴眼劑瓶藥液裝量誤差應符合中華人民共和國藥典》(2015年版四部)通則0105《眼用制劑》中“滴眼劑”的規定。
        3. 塑料口服液瓶藥液裝量誤差應符合《中華人民共和國藥典》(2015年版四部)通則0123《口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑》的規定。
        4. 內封式塑料輸液袋藥液裝量誤差應符合《中華人民共和國藥典》(2015年版四部)通則0942《******裝量檢查法》的規定。
      3. 合格率
    整機合格率98%。
    1. 電氣安全
      1. 電氣系統的保護聯結電路的連續性,應符合GB5226.1-2008中8.2.3的規定。
      2. 電氣系統的絕緣電阻應符合GB5226.1-2008中18.3的規定。
      3. 電氣系統的耐壓試驗應符合GB5226.1-2008中18.4的規定。
      4. 電氣系統的按鈕應符合GB5226.1-2008中10.2的規定。
      5. 電氣系統的指示燈和顯示器應符合GB5226.1-2008中10.3的規定。
      6. 電氣系統的配線應符合GB5226.1-2008中13.1.1、13.2.1、13.2.2、13.3、13.4.1的規定。
      7. 電氣系統的標記、警告標志和參照代號應符合GB5226.1-2008中第16章的規定。
    1. 試驗方法
      1. 材料試驗
        查驗材料質量證明書,當不能證明材質時按相應材料的標準進行檢驗。
    1. 外觀試驗
    目測查驗。                            
    1. 性能試驗
      1. 安全裝置試驗
    目測確認安全防護裝置和絕熱保護裝置。
    1. A級空氣風淋裝置試驗
    查驗確認一體機自帶的A級空氣風淋裝置。按GB/T 16292-2010的規定檢測風淋裝置中的懸浮粒子。用風速儀測量風淋裝置中的風速是否達到0.45×(1±0.2)米/秒。使用校驗過的精密微壓力計,在A級空氣風淋區和周圍環境之間測量壓差。對風淋裝置的過濾器進行完整性檢測。
    1. 在線監測試驗
    查驗非最終滅菌產品一體機的塵埃粒子在線監測裝置,目測監測數據顯示。
    1. 藥液、氣體過濾器試驗
    查驗確認無菌空氣過濾器的結構(包括完整性檢測的測試接口)、材質、過濾精度等質量證明書。
    1. 不同潔凈區隔離裝置試驗
    查驗確認一體機內不同潔凈區之間有無隔離裝置,輸送裝置是否穿越不同級別潔凈區。
    1. 管路結構及滲漏試驗
    查驗確認管路結構。通入飲用水,查驗水的流向和排水情況。
    氣路管道通入不小于0.6MPa壓縮氣體后關閉閥門,耳聽有無漏氣聲,確認氣路有無漏氣。負載試驗后,用干燥的棉布檫拭液體管道的連接處,確認有無漏液。
    1. 在位清洗和在位滅菌(或干燥)功能試驗
    查驗大(小)容量注射劑和滴眼劑的一體機灌液系統能否在完全裝配后滅菌;與藥液、有要求的工藝介質直接接觸的設備表面、各接管、閥門能否在位清洗、在位滅菌;口服液一體機灌裝系統能否在位清洗、干燥。
    1. 清洗、滅菌質量試驗
      1. 試驗條件
    1. 試驗環境:《藥品生產質量管理規范》規定的潔凈級別。
    2. 注射用水:符合藥典(2015年版)規定,進入清洗前經0.22μm過濾器過濾;壓力不小于0.25MPa;溫度70℃~80℃。
    3. 純蒸汽:壓力不小于0.25MPa  溫度不低于122℃  經0.22μm過濾器過濾;
    4. 清洗用密封罩: 材質符合4.1.2要求。
    5. 測溫傳感器。A級精度,校檢周期內使用。
    6. 取樣器具:500ml普通取樣瓶、醫用棉簽、500mL無菌取樣瓶。
    7. 灌裝12%的核黃素水溶液后立即進行清洗滅菌。
      1. 操作程序
        1. 清洗程序                      
    8. 用密封罩罩住灌裝頭,緊固密封。將注射用水接管與藥液進口管連接。密封罩的排水(汽)管道與室外下水道接通;
    9. 打開注射用水閥門;
    10. 開啟機器,在控制屏上啟動清洗程序;
    11. 清洗程序完成以后,用500ml普通取樣瓶在設備最下游的排放口取最后一次淋洗水2瓶;按表2規定的設備區域用醫用棉簽各擦拭25cm2取樣:樣品送化驗室檢測。
    1. 醫用棉簽擦拭取樣位置
    序號 部件名稱 檢測方法
    1 藥液過濾器底座 醫用棉簽擦拭
    2 藥液過濾器前隔膜閥 醫用棉簽擦拭
    3 緩沖罐閥門 醫用棉簽擦拭
    4 灌裝機構藥液入口 醫用棉簽擦拭
    5 灌裝機構(孔板) 醫用棉簽擦拭
    6 藥液管線密封墊圈 醫用棉簽擦拭
    1. 滅菌程序
    1. 關閉注射用水閥門,拆移注射用水接管,將純蒸汽接管與藥液進口管連接;
    2. 確認一體機各風險風險點的溫度傳感器位置;
    3. 開啟機器,在控制屏上啟動滅菌程序;
    4. 打開蒸汽閥,向灌裝系統連續通純蒸汽,當所有溫度傳感器顯示溫度達到122℃后,滅菌計時30min,關閉蒸汽閥;
    5. 最后接通注射用水管道,沖洗2min,供取樣檢測;
    6. 滅菌程序完成以后用500ml無菌取樣瓶在設備最下游的排放口取最后淋洗水2瓶。樣品送化驗室檢測。
      1. 在位清洗、滅菌效果確認
        1. 檢測方法
    殘留物限度按中國藥典(2015版)規定的 0401 《紫外-可見分光光度法》檢查;微生物限度按中國藥典(2015版)規定的《微生物限度檢查法》檢查;細菌內毒素按中國藥典(2015版)規定的 1143 《細菌內毒素檢查法》檢查;無菌保證值按中國藥典(2015版)規定的 1101《無菌檢查法》檢查。
    1. 判斷規則
        重復上述試驗三次,三次試驗的結果均合格。
    1. 在位清洗、滅菌(干燥)后的灌裝管道壓力試驗
    模擬在位清洗、滅菌(干燥)試驗,試驗過程中和結束后,目測灌裝系統壓力表數值變化,查驗管道系統壓力。
    1. 在位滅菌溫度探頭試驗 
    在位清洗、滅菌(干燥)試驗時目測查驗。
    1. 計算機系統控制試驗 
    用戶管理系統驗證:按創建的用戶級別管理組,采用不同權限級別的用戶名訪問系統,驗證進入系統后的任何操作與該用戶權限是否保持一致。
    電子簽名驗證:用戶進入系統后,對每項參數做出更改時,需輸入用戶名與密碼,系統自動驗證該用戶是否在系統中注冊及擁有的權限。
    電子記錄驗證:操作完成后,打開電子記錄,驗證操作者登錄的時間、輸入的工藝參數及生產過程的重要記錄是否與實際一致。
    1. 塑化溫度設定控制試驗
    將測溫儀的熱電阻置于一體機最后塑化加熱段的測溫點的同一部位,當溫度達到設定溫度后,10min記錄一次測溫儀讀數,連續記錄三次,查驗測溫儀顯示的溫度波動值是否在設定的塑化溫度誤差范圍內。
    合格后,調整設定溫度,重復上面的試驗,證明塑化溫度的可調可控。
    1. 吹氣壓力設定控制試驗
    在規定范圍內設定無菌空氣壓力,用1.6級精度的壓力表檢測設定的壓力, 10min記錄一次壓力表讀數,連續記錄三次,查驗壓力表顯示的壓力波動值。合格后,調整設定壓力,重復上面的試驗,證明吹氣壓力的可調可控。
    1. 表面粗糙度試驗
        用粗糙度測量儀檢測。
    1. 熔封裝置加熱溫度和時間控制試驗
        在控制菜單中設定加熱溫度和加熱時間值,用紅外線測溫儀測量加熱板的溫度變化,用秒表記錄加熱時間。
    1. 送蓋裝置導向、剔除試驗
    負載試驗時,目測查驗。
    1. 廢料收集試驗
    負載運行時查驗。
    1. 運行試驗
        啟動一體機空載運行2 h,目測運行狀態,耳聽雜音。
    1. 噪聲試驗
    負載試驗現場,按GB/T 16769的規定測試噪聲。
    1. 生產能力試驗
    按標示的生產能力,用飲用水作為灌裝藥液負載運行,連續統計10min的產量,按式(1)計算實際生產能力,與標示的生產能力比較。
          q =  ×60 …………………………………………………………… (1)
    式中:q——實際生產能力:ml/瓶(袋)/h
          n——試驗時間內的產量:瓶(袋)
          t——試驗時間:min
    1. 安全保護功能試驗
      1. 停機報警試驗
    逐項模擬4.4.1所列情況,查驗停機報警功能
    1. 緊急停機功能試驗
    按急停按鈕,觀察是否停機。
    1. 吹氣壓力連鎖控制試驗
     設定氣源壓力低于設定值,按啟動按鈕,觀察一體機能否啟動。
    一體機運行時,將氣源壓力值調至低于設定值,觀察是否停機。
    1. 塑化溫度連鎖控制試驗
    設定塑化溫度低于設定值,按啟動按鈕,觀察一體機能否啟動;
    一體機運行時,模擬塑化溫度低于設定值是否停機,高于設定值是否報警。
    1. 模腔冷卻水溫度連鎖控制試驗
    模擬模腔冷卻水溫度高于設定值,觀察是否報警。
    1. 塑料粒子輸送量控制試驗
    負載運行時,使料斗內的塑料粒子低于設定位,查驗是否報警,無料時是否停機并報警。
    1. 送蓋量控制試驗
        負載運行時,使送蓋裝置內的物料量低于設定位,查驗報警功能。
    1. 故障顯示功能試驗
    進行5.4.1~5.4.7試驗時,逐項查驗故障原因和位置顯示功能。
    1. 制瓶(袋)、灌裝、封口質量試驗
    5.5.1 試驗條件  
    1. 試驗環境應符合《藥品生產質量管理規范》規定的C級背景下的A級。制造廠采用自然環境。
    2. 氣源壓力:0.8MPa~1MPa;除油去水。制造廠使用自產壓縮空氣。
    3. 冷卻介質:飲用水,溫度不大于12℃,壓力0.2MPa。
    4. 熱源:電容量75 kW  380 V  50 Hz。
    5. 試驗物料
      1. PE(聚乙烯):符合YY/T 0114-2008規定。
      2. PP(聚丙稀):符合YY/T 0242-2007規定。
      3. 容器規格:大容量注射劑:250ml,小容量液體制劑:10ml。
      4. 灌裝液體: 注射用水。制造廠可用飲用水。
    6. 試驗參數
      1. 塑化溫度:PE 170℃;PP  190℃。
      2. 無菌空氣壓力:0.16 MPa。
      3. 模腔真空壓力:控制在0.075MPa~0.085MPa范圍內。
      4. 運行速度:標示生產能力。
    7. 試驗程序
        接通電源,輸入試驗物料,啟動一體機運行,先制瓶(袋)、不灌液運行20 min,其中隨機抽取100件進行制瓶(袋)質量試驗。然后制瓶(袋),灌液、封口運行10 min,隨機抽取100件進行灌裝質量試驗。
    1. 制瓶(袋)、封口質量試驗
      1. 目測未灌液樣品外觀質量。
      2. 在外觀檢查合格的樣品中任取不少于5件(小容量樣品取完整的一板),分別按子母線方向剪成四等份,并用千分尺分別測量每一等份離底部10mm、20mm的兩個點壁厚,計算測點******與最小壁厚誤差。
      3. 隨機取灌液后的樣品,放入-0.098 MPa的真空箱里,按正立、倒立、左右側置各保壓5 min,然后檢查藥液泄漏情況。
      4. 目測內封式塑料輸液袋管口與蓋的焊接質量,用精度0.02mm的深度尺測量管口與蓋的中心距偏差。
      5. 小容量瓶(如塑料安瓿、滴眼劑瓶、口服液瓶)的其它性能對應YBB 00062002或YBB 00072002的相關規定檢驗。
      6. 大容量注射劑瓶的其它性能對應YBB 00012002或YBB 00022002的相關規定檢驗。
    2. 灌裝質量試驗 
    5.5.6.1 小容量注射劑(塑料安瓿)的裝量按《中華人民共和國藥典》(2015年版 四部)通則0102《注射劑》的規定檢驗。
    5.5.6.2 滴眼劑的裝量按《中華人民共和國藥典》(2015年版 四部)通則0105《眼用制劑》中“滴眼劑”的規定檢驗。
    5.5.6.3 小容量口服液的裝量按《中華人民共和國藥典》(2015年版 四部)通則0123《口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑》中“口服溶液劑”的規定檢驗。
    5.5.6.4 50ml以上大容量注射劑的裝量按《中華人民共和國藥典》(2015年版 四部)通則0942《******裝量檢查法》中的“容量法”檢驗。
    1. 合格率試驗
    按式(1)計算合格率:
                                   A= %................................ (1)
    式中:
    A——合格率,%
    N——不合格品數,(制瓶(袋)、裝量、封口的不合格品總數)
    1. 電氣安全試驗
      1. 電氣系統的保護聯結電路的連續性、絕緣電阻和耐壓試驗,應分別按GB 5226.1 -2008中18.2和GB/T 24342-2009中6.2,以及GB 5226.1 -2008中18.3和18.4的規定進行。
      2. 電氣系統的按鈕、指示燈和顯示器、配線、標記、警告標志和參照代號,分別按GB 5226.1-2008中10.2、10.3、13.1.1、13.2.1、13.2.2、13.3、13.4.1和第16章的規定進行。

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